試管嬰兒男多女少 是X染色體惹的禍？

現(xiàn)在，很多人覺得Y染色體越變越短，讓人憂心，認為基因的不斷丟失會最終導(dǎo)致男性“消失”在這個世界上。其實這只是個無稽之談。

研究證明，這種操心是杞人憂天，Y染色體的基因丟失只出現(xiàn)在生命演化的早期，近2500萬年以來，Y染色體都穩(wěn)定得很。

雖然暫時不用擔(dān)心Y染色體，但這次X染色體又出了問題。日前發(fā)表在美國《國家科學(xué)院學(xué)報》的文章指出，“X染色體失活不足”導(dǎo)致了試管嬰兒性別比例失衡。

自然受孕出生的嬰兒，男女比例基本平衡，相差不到1%，而使用體外受精技術(shù)出生的試管嬰兒中，男孩要比女孩多10%左右。同樣，由體外受精獲得的動物后代，也存在雄性多于雌性的現(xiàn)象。是什么原因?qū)е铝嗽嚬軏雰旱男詣e比例失衡？國際胚胎生物學(xué)界多年來一直在尋找答案。

“問題出在X染色體上，X染色體的失活不足，導(dǎo)致了體外受精后代雄性多于雌性。”中國農(nóng)業(yè)大學(xué)的研究小組，歷時5年，找到問題的關(guān)鍵--利用小鼠的實驗?zāi)Ｐ?，他們首次揭示了試管嬰兒性別比例失衡的機制，相關(guān)論文3月8日在美國《國家科學(xué)院學(xué)報》（《PNAS》）在線發(fā)表。

體外受精過程中X染色體到底怎么了？性別失衡意味著什么？這項以小鼠為實驗對象的研究給我們帶來了哪些啟示？3月18日，研究負責(zé)人、中國農(nóng)業(yè)大學(xué)動物科技學(xué)院田見暉教授接受科技日報記者專訪，詳細解釋了“X染色體失活不足”的來龍去脈。

什么是“X染色體失活”

“X染色體失活”對于大多數(shù)人來說是一個陌生的概念，但對于每一位女性，它真實發(fā)生在你的生長發(fā)育過程中。讓我們一起來了解一下吧。

中學(xué)的生物課本告訴我們，女性的性染色體是XX，男性的性染色體是XY。如果對X和Y這兩條染色體“找不同”，我們會發(fā)現(xiàn)，它們的形狀不同、大小不同，所攜帶的基因數(shù)量也不同，而且差別巨大。這個差別有多大？科學(xué)家已經(jīng)數(shù)過了，人類的X染色體能夠攜帶1098個蛋白質(zhì)編碼基因，而可憐的Y染色體“丟三落四”，只剩下了54個蛋白質(zhì)編碼基因。

“如果兩條X染色體上的基因都發(fā)揮作用，女性的基因數(shù)量就會比男性多出一倍，那真的就要變成另一個物種了。”田見暉解釋說，在人類胚胎發(fā)育階段，女性的一條X染色體會發(fā)生“高度凝集”，使得它所攜帶的絕大部分基因被“沉默”，科學(xué)家把這種現(xiàn)象稱為“X染色體失活”。這樣，女性的XX染色體和男性的XY染色體基因表達的數(shù)量才基本趨于一致。如果這條X染色體不失活，它所攜帶的基因出現(xiàn)過度表達，將會導(dǎo)致胚胎發(fā)育異常甚至死亡，科學(xué)家認為“這是哺乳動物進化過程中達到雄性和雌性基因表達平衡的一種重要方式”。

研究者發(fā)現(xiàn)，在體外受精產(chǎn)生的小鼠胚胎中，一些雌性胚胎由于X染色體失活不足，本該沉默的基因沒有完全沉默，導(dǎo)致這些胚胎無法存活。他們推斷這可能是出現(xiàn)性別失衡的主要原因。

“X染色體失活”為什么會“不足”

找到了“X染色體失活不足”這個主要原因，讓田見暉的研究前進了一大步。接下來，他們還要繼續(xù)探究“X染色體失活”為什么會“不足”。

科學(xué)家的研究證實，在X染色體的失活過程中，一個名叫Xist的基因發(fā)揮著關(guān)鍵作用。“它可以把X染色體包裹起來并‘指揮’相關(guān)的蛋白質(zhì)使X染色體高度凝集，進而實現(xiàn)基因表達沉默。”田見暉解釋說，“如果Xist基因沒能盡職盡責(zé)，對X染色體的包裹不完全，就會導(dǎo)致我們說的X染色體失活不足。”

田見暉和他的研究小組猜想，在體外受精過程中，一些因素影響了Xist基因的表達，引發(fā)連鎖反應(yīng)，使得雌性胚胎出現(xiàn)更多的發(fā)育異常，最終表現(xiàn)為后代性別比例失調(diào)。

把“X染色體失活不足”的部分“補起來”

找到了Xist基因，并知道了是它的表達受到抑制，研究者希望能夠通過調(diào)控這個基因，來扭轉(zhuǎn)體外受精后代性別比例雄性多雌性少的局面。

“鑒于Xist發(fā)揮作用具有位置和劑量特性，對它的直接調(diào)控很難實現(xiàn)。”田見暉說，“但幸運的是，我們找到了它的‘領(lǐng)導(dǎo)’環(huán)指蛋白12（Rnf12）。”田見暉說。

Rnf12是Xist的上游調(diào)控因子，它可以恰當(dāng)?shù)卣{(diào)節(jié)Xist的表達劑量和作用的位置，進而在X染色體失活過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。研究者采用實驗方法上調(diào)Rnf12表達，結(jié)果證實可以補償Xist表達，校正了部分雌性胚胎失活不足和發(fā)育異常的問題，最終實現(xiàn)了性別比例的平衡。

此外，“我們還很幸運地找到了視黃酸這一物質(zhì)，并添加到胚胎植入前的培養(yǎng)基中。”田見暉說，這種維生素A的細胞內(nèi)代謝產(chǎn)物，被證實可以通過調(diào)控Rnf12激活Xist表達，進而校正X染色體失活不足。在此基礎(chǔ)上，研究人員通過在胚胎培養(yǎng)基中添加視黃酸，成功將體外受精小鼠出生時的雄性比例由57.17%校正到52.03％，接近正常范圍。

田見暉認為，這項研究不僅揭示了體外受精后代性別比例失衡的內(nèi)在機制，并且通過針對性地調(diào)整體外受精的培養(yǎng)體系，解決了體外受精后代性別失衡的問題。